Diagnosys.hu, Egészségügyi hírek,
Diagnosys.hu, Egészségügyi hírek,
CIKKEK
     
REGISZTRÁCIÓ
Felhasználónév:

Jelszó:
SúgóSúgó
Regisztráció
Elfelejtettem a jelszót
     
számláló
Indulás: 2003-08-06
     
Gyógyító alternatívák
Gyógyító alternatívák : Az Influenza vírus kezelése

Az Influenza vírus kezelése

Az ezredfordulón új gyógyszerek kerültek bevezetésre az influenza kezelésére. A gyógyszerek meggátolják a vírus replikációt az emberi szövetekben, és újfajta megelőzést is jelenthetnek.

 

Az ezredfordulón új gyógyszerek kerültek bevezetésre az influenza kezelésére. A gyógyszerek meggátolják a vírus replikációt az emberi szövetekben, és újfajta megelőzést is jelenthetnek.

Bevezető
Bármelyik évben megtörténhet, hogy olyan influenza törzs, mellyel az emberiség még nem találkozott, egyszer csak elkezd terjedni, pusztítani. Minthogy a vírus nagyon változó, alig van olyan - ha van egyáltalán -, aki már ellenálló az előző találkozások eredményeként. Még a vakcinával beoltottak sem védettek; hiszen az influenza oltások csak olyan vírus variánsok ellen védenek, melyekről a közegészségügyi szakemberek előre feltételezik, hogy majd egy adott influenza szezonban aktivizálódnak, viszont nem nyújtanak védettséget más, előre nem ismert törzsek ellen. Ha nem találnak ellenállásra, az új törzsek határok nélkül terjednek és általában betegséget – sok esetben halált – okoznak.

Az influenza járványok
Az eddig ismert legsúlyosabb, egész világot érintő járvány (pandemia) 1918-ban támadott, s több, mint 20 milllió embert ölt meg, néha az első tünetek megjelenése után néhány órával. Ezt a csapást, melyet az ún. spanyol influenza vírus okozott, az ázsiai influenza járvány követte 1957-ben, a Hong-Kong-i influenza 1968-ban és az orosz 1977-ben. (Az elnevezés azokra a nemzetekre utal, ahonnan a betegség eredt, ma már azonban tudjuk, hogy mind a négy járvány Kínában kezdődött).

A közegészségügyi szakértők szerint egy újabb járvány, amely ugyanolyan ádáz lehet, mint az 1918-as volt, bármikor lecsaphat. Amikor 1997-ben Hong-Kongban egy letális influenza variáns 18 embert fertőzött meg, akik közül 6 meghalt, a szakemberek attól féltek, hogy egy újabb hullám kezdődött. A régió hatóságainak azonban gyorsan sikerült a járványt elfojtani, mivel sikerült a forrást – fertőzött csirke, kacsa és liba – megtalálni, s Hong-Kong teljes szárnyas állományának leölésével a járványt megszüntetni.

Nem biztos, hogy az emberiségnek legközelebb is ilyen szerencséje lesz. Ha a hong-kong-i törzshöz hasonló halálos vírus napjainkban rászabadulna egy nagy népsűrűségű területre, mire a vakcinát sikerülne előállítani azok védelmére, akik még nem fertőződtek, a Föld lakóinak akár 30%-a is elpusztulhatna (magától a vírustól, vagy a bakteriális felülfertőződéstől). Bármelyik influenza variáns elleni vakcina kifejlesztése, biztonsági tesztelése és forgalomba hozatala legalább 6 hónapot venne igénybe – ez túl hosszú idő ahhoz, hogy egy gyorsan terjedő pandemia esetén gyakorlati haszna lehetne.

Új gyógyszerek
Ha a közeljövőben nem is következik be egy félelmetes pandemia, nem árt, ha vannak új módszerek a betegség kivédésére és a halálozás megakadályozására. 1999 végén olyan, széleskörű klinikai vizsgálatokban tesztelt, gyógyszerek is forgalomba kerültek, melyek új fegyverek lehetnek az influenza elleni harcban. Ez a két szer a zanamivir (Relenza) és az oseltamivir (Tamiflu), melyek igen ígéretesnek látszanak az influenza megelőzésében és kezelésében. Ha a betegség kitörésekor azonnal elkezdik a kezelést, a tünetek enyhébbek lesznek és a betegség időtartama rövidebb lesz. A vakcináktól (melyek felkészítik az immunrendszert a vírusok szaporodásának gátlására a szervezetben) és a szokásos házi patika szerektől (melyek a tüneteket enyhítik, de magára az influenzára nem hatnak) eltérően, ezek a gyógyszerek közvetlenül az influenza vírust támadják. Gátolják a vírus központi szerepű enzimét, a neuraminidázt, és ezzel a vírus szaporodását a szervezetben. Egyéb neuraminidáz gátlókat is vizsgálnak, ezeket azonban emberen még nem próbálták ki.

Közismert, hogy van már a piacon influenza ellenes szer, méghozzá kettő, az amantadin és a rimantadin. Ezeknek más a hatásmechanizmusa és súlyos mellékhatásaik vannak. Zavartságot és más neurológiai mellékhatásokat okozhatnak és hatástalanok a két fontos, emberre veszélyes influenza osztály egyike ellen (B típus). Továbbá az influenza vírusok nagyon könnyen rezisztenssé válnak irántuk. Így a járvány első fázisában kezelt betegek gyógyszer-rezisztens vírust adnak át a többi embernek, akikben a gyógyszer már nem fog hatni. Ez a probléma különösen fontos „zárt” közösségekben, mint amilyen pl. az idősek otthona.

Az újabb szerek kifejlesztésének történetében csodálatosan kapcsolódik a szerencse és a logika. Az áttörés, mely közvetlenül a megtervezésükhöz vezetett, a neuraminidáz háromdimenziós struktúrájának a megfejtése volt, 1983-ban. Ezen kívül volt még jónéhány olyan felfedezés, mely a tudósokat arra a felismerésre vezette, hogy a neuraminidáz molekula egyik specifikus része valószínűleg az összes influenza variánsoknak is Achilles-sarka – egy olyan gyenge pont, mely gondosan felépített gyógyszerekkel kihasználható lehet.

Az influenza vírusok megismerése
Felismerve a főcsapás irányát, a korai kutatás felderítette az influenza vírusok néhány lényeges tulajdonságát és túlélési stratégiáját. A biológusok már régen tudják, hogy a vírusok lényegében nem mások, mint fehérjébe csomagolt gének. A fehérje szerepe kettős: vagy a gének védelme, vagy a vírusok szaporodásának segítése a szervezetben. Néha, ahogy az influenza vírus esetében is, ezeken az összetevőkön kívül egy további lipid membrán burok is található. Amikor a vírusok betegséget okoznak, ezt úgy teszik, hogy bizonyos sejttípusokat özönlenek el, melyekben szaporodnak, majd kiömlenek a sejtből és további sejteket fertőznek meg. A tünetek egyrészt abból erednek, hogy a vírus szaporodása következtében a sejt, melyben szaporodik, felreped, másrészt pedig az immunrendszerben megpróbálja leküzdeni a fertőzést helyi gyulladás, egész szervezetet érintő fájdalmak és láz kialakítása révén. Az emberekben megtelepedő influenza törzsek különösen a légzőrendszert bélelő epithel sejteket támadják. A sikeres fertőzés nagyon rövid időn belül kiváltja a klasszikus tüneteket, az, hidegrázást, száraz köhögést, főként izomfájdalmakat, orrfolyást-és orrdugulást, nagyfokú fáradtság érzést és étvágytalanságot.

Az influenza vírusok altípusai
A tüneteken alapuló történelmi leírások azt mutatják, hogy az influenza járványok az emberiséget már jóval Krisztus előtt, az V. században is sújtották. A tudósok 1933-ban izoláltak először emberből származó influenza törzset. Azóta kiderült, hogy az influenza vírusoknak két típusa van – A típus és B típus -, melyek bizonyos belső fehérjékben különböznek egymástól. Úgy látszik, hogy a harmadik (C) típus nem okoz komoly betegséget.

A virológusok az A típusból további csoportokat képeznek a vírus felszínén tüskékhez hasonlóan elhelyezkedő, kétféle fehérje szerint. Ezek a fehérjék a hemagglutinin és a neuraminidáz, mely utóbbi enzim az új gyógyszerek támadáspontja. Hasonlóan más fehérjékhez, ezek is aminosavak összehajtogatott fonalaiból állnak. Az összes hemagglutinin variáns lényegében ugyanazt a háromdimenziós konformációt veszi fel és az összes neuraminidáz variáns is jellegzetes alakot ölt. Minden egyes csoporton belül azonban az egyes fehérjék jelentősen különbözhetnek az őket felépítő aminosavak sorrendjében.

Az A típusú influenza vírusban eddig 15 hemagglutinin és 9 neuraminidáz altípust azonosítottak, melyeket a kimutatott hemagglutinin és neuraminidáz molekulák szerint neveztek el: H1N1, H1N2, H2N2 és így tovább. A B típusú vírusok sokkal jobban hasonlítanak egymásra. Ezeken egyfajta hemagglutinin és egyfajta neuraminidáz fordul elő, bár az aminosav sorrendek kissé különbözhetnek az egyes B törzsek között, hasonlóan az egyes A influenza altípusokhoz. Eltekintve kémiájuktól, az A típusú és B típusú vírusok abban különböznek, hogy milyen szervezeteket támadnak meg. A B típusú vírusok csak embereket fertőznek meg és inkább regionális járványokat okoznak, nem pedig pandemiát. Ezzel ellentétben az A típusú influenzák megfertőzhetnek disznókat, lovakat, fókákat, bálnákat, madarakat és embereket is, igaz nem minden törzs fertőzi meg valamennyi felsosrolt fajt. (Emberen eddig csak 4 altípust találtak). Az A típusok felelősek az XX. századi pandemiákért is. A különbségek ellenére azonban a két influenzatípusnak az alapvető életciklusa azonos.

A vírus fertőzés folyamata
Hogy az influenza vírus, vagy részecske egyetlen másolata be tudjon jutni egy emberi sejtbe, a víruson lévő hemagglutininnek kapcsolódnia kell a sejt felszínén lévő cukorszerű molekulával, a sziálsavval. Ennek a kötődésnek a hatására a sejt bekebelezi a vírust, mely először egyfajta hólyagba zárul. A vírusgének, melyek RNS fonalakból állnak, és a belső fehérjék azonban hamarosan kiszabadulnak és behatolnak a sejtmagba. Ott egyes vírusfehérjék hozzáfognak a vírus RNS szálainak replikációjához, ezen kívül létrehoznak egy olyan formát is, a hírvivő RNS-t, melyet a sejt "fehérje-gyártó-gépezete" leolvas és lefordít fehérjére. Az újonnan készült gének és fehérjék összetalálkoznak és a sejtből mint új vírus részecskék kiszabadulnak. A vírus számára hátrányos, hogy a keletkező részecskéket sziálsav borítja, az az anyag, mely az influenza vírust ahhoz a sejthez kapcsolja, melybe be akar jutni. Ha a sziálsav a vírus és a vírust termelő sejt felületén maradhatna, az újonnan készült részecskén lévő hemagglutinin kötődne a sziálsavhoz, minek eredményeként a részecskék úgy ráragadnának a sejtfelszínre, mint a legyek a légypapírra. Így csapdába ejtve, képtelenek lennének más sejteket megtámadni. De a vírusnak van egy utolsó ütőkártyája. A neuraminidáz molekula a frissen készült részecske felületén hasítani tudja a sziálsavat. Más szóval, a neuraminidáz tüskék lényegében feloldják a nem-kívánt sziálsav „ragasztót” és így lehetővé teszik a vírus részecskék mozgását. Az enzim segít a vírusnak abban is, hogy átvergődjön a légúti sejtek közötti nyálkán.

A gyógyszerek lehetséges támadáspontjára irányuló kutatások
Az 1960-as évekre a pandemiák eredetének vizsgálata alapján a kutatók tisztában voltak azzal, hogy egy gyógyszer, mely a replikációs folyamat bármely lépését gátolni tudja, meggátolhatja, hogy a vírus betegséget okozzon, vagy meg tudja rövidíteni a már fennálló betegség időtartamát. Senki sem tudta azonban, hogy hol kellene beavatkozni. Mitöbb, a biológusok felismerték, hogy mivel az influenza vírusok a sejten belül szaporodnak és ehhez a sejt saját fehérje-gyártó-gépezetét használják fel, a legtöbb anyag, mely tönkre tudja tenni a vírust, zavarná az egészséges sejtek működését is. Ahogy a kutatók szembekerültek ezzel a nehézséggel, tovább dolgoztak annak kiderítésén, hogy miért okoznak bizonyos influenza törzsek lokalizált járványokat, míg mások világra szóló pandemiákat idéznek elő. E kutatás során kiderült, hogy az lenne a legideálisabb, ha egy influenza gyógyszer az összes influenza variáns ellen hatásos lenne, még azok ellen is, melyek emberen nem okoznak betegséget. Egy influenza törzs csak akkor tud lokális, vagy globális epidémiát okozni, ha a vírusnak kitett embereknek nincs ellenük megfelelő immunitásuk.

Pl., ha valakinek influenzája van, az immunrendszer antitestnek nevezett molekulákat termel, melyek felismerik a vírus felületén lévő hemagglutinin és neuraminidáz specifikus szegmenseit. Ha az egyén újra ugyanazzal a törzssel fertőződik, ezek az antitestek (elsősorban azok, melyek a hemagglutinin ellen irányulnak) azonnal kötődnek a vírushoz és így meggátolják az újabb fertőzés kialakulását. Ha a vírus soha nem változik, mint pl. a kanyaró vagy a mumps, a fertőzés során képződött, vagy vakcina hatására termelődött antitestek tartós immunitást eredményeznek. Az influenza vírusok azonban állandóan változnak. Ezért az egyik évben keletkezett antitestek kevésbé hatásosak vagy teljesen hatástalanok lesznek, ha a vírus egy másik formájával találkoznak a következő évben. A változás nagysága gyarkolatilag meghatározza, hogy egy járvány relative lokalizált, vagy pedig az egész Földre kiterjedő világjárvány lesz.

Influenza vírus változások: "drift"
Az influenza vírusok változásának egyik lehetséges módja, hogy antigén sodródás, "drift", történik, vagyis egy immunválaszt kiváltani képes fehérje (antigén) aminosav sorrendje fokozatosan megváltozik. Ezek a változások abban a génben történt kis mutációk révén jönnek létre, mely annak a bizonyos fehérjének a szintéziséhez a mintát adja. Előfordul, hogy a mutáció csak kis változást okoz a fehérje stabilitásában vagy aktivitásában, de károsíthatja is a fehérjét és így csökkenti a vírus életképességét. Máskor viszont fokozza a túlélést, például úgy, hogy a hemagglutinin felületén átalakít egy olyan helyet, melyet a hemagglutinin vagy neuraminidáz gének és fehérjék változásokat szenvednek, gyakorlatilag felismerhetetlenek lesznek a populációban meglévő legtöbb antitest számára és így új járványt indíthatnak el. A járvány azonban nem terjed tovább, ha olyan embercsoportokba ütközik, amelyek immunrendszere előzőleg már sokféle változással találkozott. Az influenza B vírusok valószínűleg kizárólag ilyen antigén "drift" révén változnak, fokozatosan alakulnak ki az emberi gazdaszervezetekben és így próbálnak meg felismerhetetlenné válni egy populáció immunkrepertoárja számára.

Influenza vírus változások: "shift"
Az influenza A törzsek ezzel szemben egy drámaibb változáson is átesnek, ezt antigén eltolódásnak, "shift"-nek nevezzük, ez önmagában képessé teszi őket arra, hogy pandemiát okozzanak. Ha antigén "shift" történik, a törzsek erőteljesen szaporodnak és teljesen új hemagglutinin tüskéket hordoznak és néha még olyan új neuraminidáz molekulát is, mellyel a legtöbb ember még soha nem találkozott. Ennek eredményeként a vírus kijátszhatja a földgömbön élő összes populáció antitest repertoárját és pandémiát válthat ki. Napjainkban a szuperszónikus repülőgépek korában a világrészek olyan szoros kapcsolatban állnak egymással, hogy az emberek egy új vírust egy nap alatt el tudnak terjeszteni a világon.

Egy ilyen drasztikus metamorfózis, mint a „shift”, nem történhet egyszerű genetikai mutáció révén. A legtöbbet vizsgált folyamatban, mely antigén "shift"-hez vezet, két vírustörzs keveredik egy gazdasejtben úgy, hogy a gének, melyek új vírusrészecskékbe és megfelelő fehérjéikbe vannak csomagolva, részben az egyik, részben a másik törzsből származnak. Ez a rekombináció azért történhet meg, mert az influenza vírus genomja, vagy genetikai komplementje nyolc különálló RNS szálból áll, melyek mindegyike egy vagy két fehérjét kódol. Ezek a fonalak könnyen keverednek és párosodnak, amikor új influenzarészecskék keletkeznek egy kettősen fertőzött sejtben. Például, néhány influenza vírus egyaránt fertőző az emberre és a disznóra nézve is. Ha egy disznót valami módon megtámad egy humán vírus és egy olyan törzs, mely eddig csak madarakat fertőzött, a disznó végülis olyan hibrid törzset termelhet, mely mindenben olyan, mint a humán vírus, kivéve, hogy mondjuk a madár vírus hemagglutinin molekuláját hordozza. A kutatók mostanában figyelték meg, hogy az antigén "shift" más módon is történhet. Ebben az esetben egy addig csak állatot fertőző influenza vírus, közvetlenül az emberbe hatol.

Senki nem tudja, hogy az antigén "shift" melyik formája vezetett az 1918-as spanyol járványhoz, melyet az influenza A vírus H1N1 altípusa okozott. A rekombinációt azonban igazolták az 1957-es ázsiai influenza járvány és az 1968-as hong-kong-i járvány esetében, melyet az ázsiai esetében a H2N2, a hong-kongi-i esetében a H3N2 váltott ki. Vannak munkák, melyek szerint vizimadarak játszhattak szerepet az ismeretlen gének keletkezésében és valószínűleg a disznók játszották a keverőedény szerepét. A disznóknak ez a szerepe magyarázhatja, hogy miért kezdődnek a járványok általában Kínában: ott madarak, disznók és emberek milliói élnek szoros közelségben. Az a vírus azonban, mely 6 embert megölt Hong-Kongban 1997-ben (H5N1), nem volt rekombinált vírus. Ez úgy okozott emberi megbetegedést, hogy a madarakról közvetlenül átterjedt az emberekre. Ez olyan jelenség volt, mely azelőtt sohasem fordult elő. A H5N1 azonban nem tudott emberről emberre átterjedni, mert nem volt ideje arra, hogy mutáció vagy rekombináció révén átadhatóvá váljon. Ha ez megtörtént volna, igen gyorsan ellenőrízhetetlenné vált volna. Ez 1997-ben egy hajszálon múlt, ezért a közegészségügyi szakemberek fontosnak tartják, hogy az influenza eseteket ne csak az emberen monitorozzák, ahogyan ez jelenleg történik, hanem állatokon is. Az állatok közül a legfontosabb a költöző madarak megfigyelése, mert ezek az influenza A vírus egész évre szóló rezervoárjai lehetnek, mivel róluk a vírus a háziszárnyasokra és más fajokra is átterjedhet. Az emberre veszélyes törzsek azonnali azonosítása segíthet elkerülni egy közegészségügyi katasztrófát.

A hong-kongi eset után újult erővel folyt a kutatás arra vonatkozóan, hogy miben áll az úgynevezett faji korlát, amely meggátolja, hogy jónéhány influenza törzs átjusson egyik állatfajtáról a másikra. Ha a gát természetét jobban megismernék, a tudósok lezárhaták azokat a réseket, melyek most lehetővé teszik, hogy bizonyos állati törzsek áttörjék a gátat és emberre veszélyes betegséget idézzenek elő.

Összefoglalva a felfedezéseket, az 1980-as évek előtt az influenza biológiájával kapcsolatban végzett kutatások arra utaltak, hogy egy ideális influenza-ellenes gyógyszer a vírus reproduktív ciklusában szereplő néhány molekula aktivitását úgy gátolná, hogy a célmolekula egy „konzervált” helyén hatna. Vagyis, egy olyan aminosavakból álló területet szállna meg, mely állandó marad az összes vírus törzsben. Egy gyógyszer, mely egy "konzervált" régiót támadna, valószínűleg minden, emberen előforduló influenza vírusra hatna, azokra is, melyek hirtelen terjednek állatról emberre.

A neuraminidáz gátlók szerkezet kutatása
A szerkezetkutatás, melynek alapján a kutatók a neuraminidáz gátlókat megtervezték, egy véletlen felfedezésből indult ki. 1970-ben egyikük (Laver) megpróbálta meghatározni, hogy az N2 tüske azon víruson, amely az 1968-as hong-kong-i influenza pandemiát (H3N2) okozta, az 1957-es ázsiai influenza pandemiát (H2N2) okozó törzsből származik-e. A kutatási folyamatban össze akarta hasonlítani a molekulák aminosav sorrendjét. Első lépésként izolálnia és koncentrálnia kellett a fejeket, azt a területet, mely kiáll a vírusból. Amikor Laver kiszabadította a neuraminidáz fejeket a tisztított vírusokból és centrifugálással koncentrálta őket, meglepetésére azt találta, hogy a kinyert anyaghalmaz nem volt amorf, pedig a fehérjék ilyenek szoktak lenni. A halmaz kristályokból állt. A kristályok, melyek nagyon rendezett molekula tömbök, elengedhetetlenek a nagymértékű fehérjék háromdimenziós szerkezetének megfejtéséhez. Tehát, a neuraminidáz kristályok váratlan keletkezése azt jelentette, hogy a neuraminidáz szerkezete talán megfejthető.

Peter Colman kutatócsoportja 1983-ban éppen ezt tette Ausztriában, a Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation-ban (CSIRO). A kutatók kiderítették, hogy az influenza vírus neuraminidáz tüskéi 4 azonos molekulából vagy monomerből állnak. A kialakuló tetramer olyan, mint négy majdnem négyszögletes ballon egy bot végén. A bot be van ágyazva a vírus membránjába és a ballonok kiállnak belőle. Colman csoportja azt is megfigyelte, hogy tetramer mindegyik neuraminidáz monomerjének felületén van egy mély központi barázda vagy hasadék. A kutatócsoport azt is felfedezte, hogy bár az influenza neuraminidáz molekulák különbözhetnek az őket felépítő aminosavakban, az összes ismert változat – beleértve az A típusú és B típusú vírusból származókat is – meglepő azonosságokat is mutat. A hasadék falát bélelő aminosavak ugyanazok voltak. Ha bizonyos molekula részek ellenállnak a változásnak, az állandóság azt jelenti, hogy a változatlan összetevők döntő jelentőségűek a molekula működésében. Ebben az esetben az állandóság azt sugallja, hogy a hasadék képezi a neuraminidáz sziálsav-hasító aktív centrumát és hogy a nem változó vagy kompakt aminosavak a hasadékban elengedhetetlenek a katalitikus funkció fenntartásában. A további kutatás megerősítette ezt a feltételezést. Ha feltételezzük, hogy az influenza vírusok nem tudnak sejtről sejtre terjedni a neuraminidáz segítsége nélkül, az új felfedezések azt jelentik, hogy egy gyógyszer, mely képes elfoglalni és eltorlaszolni az aktív centrumot, az influenza vírus összes változatában lévő neuraminidázt gátolni tudja. Azaz egy ilyen „dugóként” működő gyógyszer az influenza univerzális gyógyszere lehet.

Az ötlet, hogy előállítsanak egy ilyen gyógyszert, nem hagyta a kutatókat nyugodni, így Colman csoportja azonosította az aktív centrumot alkotó aminosavakat, melyek normális esetben a sziálsavval kapcsolódnak. Olyan aminosavakat is kerestek a hasadékban, melyek nem kötik a sziálsavat, de talán felhasználhatók arra, hogy segítsenek a gyógyszert lehorgonyozni. Megfigyelték például, hogy a hasadékban három pozitív töltésű aminosav van, melyek szorosan kapcsolódnak egy negatív töltésű csoporthoz (karboxilát) a sziálsav molekulán. Ezen kívül a hasadék fenekén találtak egy kis zsebet, mely két negatív töltésű aminosavat tartalmaz. Ezek az aminosavak – glutamátok – nem léptek kapcsolatba a sziálsavval de mégis jelen voltak az összes vizsgált influenza neuraminidázban. A kötött sziálsavon lévő idroxil (OH) csoport lefelé mutatott az extra zseb felé, de nem érte el azt. Ezek a jellegzeteségek azt sugallták, hogy ezt az OH csoportot egy nagy pozitív töltésű atomcsoporttal helyettesítve egy szorosan kötődő származékot kaphatnak. A pozitív csoport feltételezhetően befészkelné magát az aktív centrum fenekén lévő extra zsebbe és ott szorosan kötődve maradna úgy, hogy hozzá kötődik az előzőleg nem használt zsebben lévő negatív töltésű glutamátokhoz.

A hatásos influenza neuraminidáz gátlók: inhalációs forma (zanamivir)
Néhány sikertelen próbálkozás után 1993-ban Mark von Itzstein kutatócsoportja a Monash Egyetemen, Melbourne-ben azt találta, hogy egy guanidino csoportot szubsztituálva a sziálsavon lévő csoport helyére, egy rendkívül hatásos influenza neuraminidáz gátlót kaptak. Mi több, a gátlószernek alig volt hatása a baktériumok és emlősök rokon enzimjeire. Ez annak a jele, hogy a vegyület valószínűleg nem tenné tönkre az emberi sejteket. Ezután az állatokon végzett vizsgálatok és az emberen végzett előzetes vizsgálatok azt mutatták, hogy a vegyület (zanamivir), kivédte az influenza tüneteit olyan egyéneken, akik később fertőződtek influenza vírussal és csökkentette a tünetek súlyosságát azokon, akik a fertőzés után kapták a gyógyszert. A vegyület azonban nem hatott, ha tabletta formájában vették be; csak akkor volt hatásos, ha a inhalálták, az orron vagy a szájon át. Érdekes módon éppen a guanidino csoport, mely a zanamivirt olyan jó gátlóvá teszi, az oka annak, hogy a vegyület nem szedhető tabletta formájában. Egy szájon át a bélrendszerbe jutott gyógyszernek át kell jutnia az emésztőcsatornát bélelő sejteken és be kell jutnia a véráramba, mielőtt eljut a test többi részébe. A töltéssel bíró molekulák azonban nehezen jutnak át a sejtmembránon, melyek zsírt tartalmaznak és főleg töltés nélküli anyagok számára átjárhatóak. Minthogy az inhalálás általánosan elfogadott a légzőrendszerben ható gyógyszerek bejuttatására, a Glaxo Wellcome Stevenage-ban, Angliában tovább vizsgálta a zanamivirt emberen.

A hatásos influenza neuraminidáz gátlók: kapszula gyógyszerforma (oseltamivir)
Mivel az emberek jó része szívesebben vesz be gyógyszert szájon át, a kaliforniai Gilead Sciences Inc. és a bázeli F. Hoffmann–La Roche, svájci cég kutatást kezdett annak érdekében, hogy olyan neuraminidáz gátlót találjanak, mely tabletta formájában is szedhető. Egy véráramban lévő szisztémás szer, elképzelhetően harcolni tud a legkülönfélébb, nagyon virulens influenza vírusok ellen, melyek a légzőrendszeren kívüli sejteket támadnak meg. Sok vegyület szintetizálása és tesztelése után végül egy másik vegyület is felmerült, melynek a Gilead és Hoffmann La Roche a GS 4071 munkanevet adták, mely ugyanolyan hatásos volt, mint a zanamivir. A szerkezetanalízis kimutatta, hogy ez a vegyület megtartott egy nagy neuraminidáz kötő csoportot, mely a zanamivirben is megtalálható: egy negatív töltésű karboxilát csoportot, mely az enzim aktív centrumában a pozitív töltésű aminosavakhoz kötődik. Ezen kívül, a GS 4071 kölcsönhatása az aktív centrummal valamilyen módon a hasadékban lévő egyik aminosavat rotációra késztette és létrehozott egy új hidrofób (vizet taszító) zsebet. Ez a zseb horgonyozta le a gyógyszer hasonlóan hidrofób komponensét (szénhidrogén lánc). Eleinte az anyag jól funkcionált kémcsőben és nem károsította az egészséges sejteket. De megbukott egy döntő tesztben: a negatív karboxilát csoport miatt nem tudott a bélből az állatok vérkeringésébe jutni. De szerencsés módon egy kis változtatással lényegében maszkírozták a negatív csoporot és így megoldották a problémát. A maszkírozott forma a GS 4104, könnyen átjutott a véráramba, majd ezután elvesztette a maszkot, elsősorban a vízben és a májban. Visszaváltozva eredeti formájává (GS 4071), gátolta a neuraminidáz aktivitását és a vírus szétterjedését a kísérleti állatok légútjaiban. A zanamivirhez hasonlóan ez is jól működött az emberi szervezetben.

A neuraminidáz gátlók hatékonysága
Az 1998 őszén ismertetett nagy, kontrollált vizsgálatok emberen zanamivir-rel és GS 4104-gyel igazolták és gyarapították a korábbi adatokat. Ha a tünetek megjelenése után másfél napon belül elkezdték a kezelést, mind az inhalált zanamivir, mind a szájon át bevett GS 4104, kb. 30%-kal csökkentette a betegség időtartamát. A két anyag a tünetek súlyosságát is csökkentette. Egy, a GS 4104-gyel végzett vizsgálatban például, a betegek által vezetett értékelő naplók szerint, a tünetek 25-60%-kal enyhébbek voltak, mint azokon a betegeken, akik placebo tablettát kaptak. Továbbá, a gyógyszerek csökkentették a potenciálisan letális másodlagos bakteriális fertőzések, pl. a bronchitis rizikóját, melynek előfordulása több, mint a felével csökkent. Az ilyen szövődmények fellépése felelős az influenza halálozásért, különösen más betegségekben is szenvedő időseken. Egy zanamivir-rel végzett kisebb vizsgálat azt mutatta, hogy a gyógyszer injekciós formája is hasznos lehet. A különböző prevencióval kapcsolatos vizsgálatok is ígéretesek. A zanamivir tesztelésekor a nem kezeltek 6%-a, míg a kezelteknek csak 2%-a kapta meg az influenzát. A GS 4104 vizsgálata hasonló eredményeket mutatott. Ezidáig egyik szer sem okozott komoly mellékhatásokat.

A vizsgálatok alapján kérte a Glaxo Wellcome a forgalombahozatali engedélyt a zanamivir inhalációs formája számára Ausztráliában, Európában, Kanadában és az USA-ban. A Geilead és a F. Hoffmann-La Roche hasonló kérelmet nyújt be ebben az évben a GS 4104-re vonatkozóan az USA-ban és Európában. Más neuraminidáz gátlók, melyeket a BioCryst Pharmaceuticals, Birmingham fejlesztett ki, jó eredményeket mutattak állatkísérletben, további fejlesztését engedélyezték a Johnson and Johnson számára.

Egy kivülálló számára egy influenza roham néhány napos megrövidülése kis eredménynek látszhat, az eredmény mégis sokkal mélyrehatóbb, mint amilyennek először látszik. A fáradtság és kellemetlen közérzet, melyet a beteg az influenza utolsó napjaiban érez, főleg abból ered, hogy az immunrendszer még nem nyerte vissza teljes aktivitását azután, hogy leküzdötte a szervezetben lévő vírusok túlnyomó részét. Az influenza ellenes gyógyszerek nem tudják az immunrendszer aktivitását befolyásolni. De azáltal, hogy leállítják a vírus replikációt, a gyógyszerek bizonyítottan minimalizálni tudják az influenza korai, legkellemetlenebb szakának időtartamát és súlyosságát. Törvényszerű, hogy a beteget minél előbb kezdik kezelni, annál jobb lesz az eredmény – részben azért, mert a test kevesebb, jobban leküzdhető mennyiségű vírust tartalmaz és részben azért, mert a gyógyszerek nem tudják meg nem történtté tenni a szöveti károsodást, melyet a vírus a kezelés megkezdése előtt okozott.

Influenza gyorstesztek
Ez a tapasztalat és a megelőzésre vonatkozó kutatások azt jelzik, hogy ezek a szerek úgy lennének a leghasznosabbak, ha egyidejűleg olyan gyorsteszteket lehetne végezni egy fenyegető fertőzés jelenlétének kimutatására, melyek még a tünetek jelentkezése előtt kimutatnák a vírust. Elképzelhető, hogy a közeljövőben az emberek, mondjuk minden reggel végigtörlik a nyelvüket egy kis influenza-kimutató tesztpapír csíkkal. Ha a csík színt változtat, az illető tudni fogja, hogy benne van már az influenza vírus és el kell kezdenie az influenza ellenes szer szedését a tünetek megelőzésére. A gyorsteszt-kitek ma már megtalálhatók az orvosi rendelőkben. A gyártók megpróbálják a tesztet úgy tökéletesíteni, hogy otthoni használatra is alkalmas legyen. Nagyon fontos, hogy biztos legyen az influenza fertőzés diagnózisa, mert egy egyszerű megfázás vagy egyéb hasonló panasz esetén a gyógyszer nem hat, mivel a gyógyszerek csak az influenza vírusok ellen hatásosak. Felesleges pénzkidobás ezeket a szereket az influenza-szerű tüneteket okozó megfázás ellen, allergia vagy bakteriális fertőzés esetén adni.

További kérdések: a rezisztencia problematikája
Bár a neuraminidáz-gátló szerek nagy izgalmat váltottak ki, maradtak még nyitott kérdések. A logika azt diktálná, hogy a vírus replikáció gátlása és a másodlagos szövődmények csökkentése életeket menthet meg, de hogy a gyógyszerekkel valóban csökkenthető-e a halálesetek száma, még nem tudjuk. Továbbá, csaknem minden gyógyszer ellen, melyet az emberek bevetnek a vírusok és baktériumok elleni küzdelembe, rezisztencia fejlődik ki. Miközben a mikroorganizmusok küzdenek a túlélésért, azok, melyek megváltoztatják a gyógyszer által célbavett szerkezetüket és felismerhetetlenné teszik magukat, elkerülik a gyógyszerhatást. Az amantadin és rimantadin küzd többek között rezisztencia problémával.

Van-e okunk azt hinni, hogy az új gyógyszerekkel a rezisztencia nem lesz probléma? A kutatók szorgalmasan próbálkoztak laboratóriumi körülmények között olyan influenza törzsek előállításával, melyek rezisztensek zanamivirre és GS 4104-re. Eddig nem sok sikerrel jártak. Egyes törzsek, mint ez várható volt, rezisztenssé váltak úgy, hogy a neuraminidáz aktív centrumában megváltoztatták az aminosavakat. Ezek a változások az enzimet kevésbé stabillá, vagy kevésbé aktívvá tették az eredetihez képest, ebből következően a vírus túlélése csökken a testben. Más törzsek úgy váltak rezisztenssé, hogy nem változtatták meg a neuraminidázt, de megváltoztatták a hemagglutinin klinikai összetételét. Emlékezzünk arra, hogy a neuraminidáz ahhoz szükséges, hogy leszakítsa a sziálsavat a vírus részecskéről, így a hemagglutining nem tud a szomszédos részecskéken lévő sziálsavhoz kapcsolódni és nem gátlódik a vírus átterjedése más sejtekre. A hemagglutinin változása csökkentette az affinitást a sziálsavhoz, így feleslegessé tette a neuraminidáz beavatkozását. Bár a sejtkultúrában növekedett mutánsoknak ez a második csoportja nem mutatott rezisztenciát a gyógyszerek iránt állatokon. Elképzelhető, hogy a hemagglutinin és sziálsav közti kötődés károsodása csökkentette a törzsek fertőzőképességét azáltal, hogy gyengítette a másik sejthez való kötődési képességüket.

A neuraminidáz gátló gyógyszereken kívül más szereket is vizsgálnak. A kutatók már régen próbálkoznak azzal, hogy olyan gyógyszereket állítsanak elő, melyek pl. a hemagglutininen lévő sziálsav kötő helyet támadják, de mindmáig nem sikerült ilyet találni.

A már piacon lévő amantadin és rimantadin hatékonyságát influenzában előbb fedezték fel, mint ahogy hatásmechanizmusukat ismerték volna. Ma már tudjuk, hogy ezek az ioncsatornaként funkcionáló M2-nek nevezett vírus-fehérje aktivitását gátolják. Az M2 gátlása magyarázza, hogy a gyógyszerek miért hatástalanok az M2 molekulával nem rendelkező B típusú influenza vírus ellen. Miközben tovább folyik a kutatás új gyógyszerek kifejlesztésére, az influenza vakcinák javítására is tesznek erőfeszítéseket.

Az influenza minden évben szedi az áldozatait
A pandemiák közötti időközökben kisebb, bár jelentős influenza epidemiák gyakran fordulnak elő. Az USA-ban működő Gyógyító és Megelőző Centrumok (Centers for Disease Control and Prevention) szerint 1994-ben kb. 90 millió amerikai (kb. a populáció 35%-a) kapta meg az influenzát.. Ezek az emberek együttesen 170 millió napot töltöttek ágyban és 69.3 millió munkanapot vesztettek. Még jellemzőbb az az adat, mely szerint az USA-ban, a populáció 10-20%-a minden évben megkapja az influenzát és kb. 20000 haláleset következik be az influenza szövődmények következtében. Ezek a számok, valamint a pandemiákra vonatkozó számok valószínűleg csökkenni fognak a következő néhány évben, mert új influenzaellenes gyógyszerek kerülnek forgalomba és mert a vakcinákat szélesebb körben alkalmazzák és gyorsabban állítják elő. A társadalom végül is egy olyan korszak felé halad, melyben az emberiség le fogja győzni a félelmetes influenza vírust.

W. Graeme Laver, Norbert Bischofberger, Robert G. Webster

     

Diagnosys.hu Független Egészségügyi Fórum

Promote Your Page Too

     
Menü